正版印度神药为何这么贵?研究半世纪,两夺世界第一,出了五位顶级医学奖

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作者 | SME情报员

来源 | SME科技故事

国产电影《我不是药神》在未正式上映前,就已借着点映已先火了一波。

这两天正式走入院线,更是刷爆了朋友圈。

“笑着走进电影院,哭着走出去”,是许多人的真实写照。

其实早在几年前,电影的原型人物——陆勇,就以“印度抗癌药代购第一人”、“药侠”等称号火过一波了。

因患上慢粒白血病,一时又找不到合适配型做骨髓移植,陆勇只能靠药物稳定病情。

而这种药,正是电影中的“天价药”——瑞士格列卫(电影中名为格列宁)。

 

每盒近两万四,只够吃一个月,“感觉每吞一片药,都是在吞钱”

从2002年起的两年内陆勇就花了近60万,几乎掏空家底。

电影原型陆勇

转机发生在2004年,陆勇偶然得知了仿制药——印度格列卫

所谓仿制药,并非什么假冒伪劣药,而是跳过了欧美制药公司专利的廉价药。

 

印度的专利法,在很长一段时间都是不承认药品专利的

所以印度的制药公司,可以大规模仿制其他制药公司研发的新药。

格列卫的印度仿制药

从药性上来看,印度格列宁与瑞士格列宁的相似度达99.9%,同样救命。

但得益于“印度成本”,其价格仅售4000元,更是雪中送炭。到2014年,一盒价格已降至200元。

这巨大的差价,让陆勇喜出望外。

自己托人买之余,他还专门找到了一些“门路”,并把好消息告诉其他病友。

一来二去,陆勇也担当起了“代购”的角色。

 

高价瑞士格列卫

虽并未从中牟利,但麻烦还是找上了他。

 

根据《中华人民共和国药品管理法》,药品进口必须经过药品监督管理部门审查、批准和注册,才能够在中国合法销售;

而未经注册的,即以“假药”论处。

 

此外,为病友提供帮助的过程中,他也从网上购买了他人名下的信用卡和银行卡。

2014年7月,他被以“妨碍信用卡管理罪”和“销售假药罪”提起公诉。

其实电影的内容已经过改编,与原型陆勇出入颇多(陆勇本人还曾吐槽过,所以说不用被担心剧透)。

 

但无论是艺术还是现实,始终都离不开格列卫这种药物。

而它的定价,则是一切恩怨的源头。

 

那格列卫究竟值不值这个价?是不是制药公司使尽阴险手段,就算啃人血馒头也要垄断谋暴利?

 

了解这一药物的研发过程,或许能帮助我们了解靶向药物高价的原因。

其实这种药物,本身就是一个传奇。

粒细胞恶性增殖

患了慢性粒细胞白血病,唯一的选择只有骨髓移植。

但骨髓移植的难点也多,不但合适的配型难找,还总是伴随着严重、甚至致命的副作用。

 

所以这样一层层筛选下来,仅有20%至25%的患者拥有移植的资格

而在未找到合适配型之前,病人只能靠其他手段来维持生命。

过去的方法如化疗、干扰素治疗,副作用极大。

使尽了浑身解数,也只有30%的患者能活过第五年。

 

直到格列卫的出现,才改变了患者的命运。

它成功地将慢粒白血病,变成了一种像糖尿病或高血压的慢性病。

 

只需规范服药即可控制病情,效果甚至比骨髓移植更好。

这也使原来的30%的幸存率,一下子提升到了近90%。

 

诺华格列卫

 

除了药效神以外,制药的整个历程也堪称典范。

作为首个上市的分子靶向治疗药物,它率先开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。

 

从摸清慢性粒性细胞白血病,到药物的研制成功,耗时近半个世纪之久。

而在孕育格列卫的过程中,更是造就了两个“世界第一”,五位美国院士,五位拉斯克奖(美国生物医药最高奖)。

 

这其中缺少任何一环,都有可能导致这种神药胎死腹中。

 

 

上个世纪五六十年代,“病毒引起癌症”是医学界的主流观点。

不过当时,随着DNA双螺旋模型提出,遗传学也迎来了生机。

 

虽有些离经叛道,但诺威(Peter Nowell)和亨格福德(David Hungerford)两位学者,还是想在慢粒白血病细胞中寻找遗传物质的变化

诺威和亨格福德

果然利用改进的技术,他们竟发现了患者普遍存在着22号染色体变短的现象。

 

而这也是世界上首次在肿瘤细胞中发现染色体变异。

因这一现象是在费城首次发现,两位发现者也称之为“费城染色体”

 

虽然这次实验已经将“癌症的病因”往遗传物质的变异上靠拢。

但科学家始终没搞清楚,费城染色体为什么会变短。

 

现在我们知道,癌细胞一般是来自正常细胞基因突变或染色体异常。

 

但那时,全世界卯足劲找了近十年,都没找到第二种癌症存在染色体异常。

所以大家只好暂且认为费城染色体是个特例,也倾向将遗传异常当成的结果,而不是原因。

 

最后,费城染色体在那个年代的临床价值,只能屈身于疾病诊断的指标。

珍妮特·罗利(Janet Rowley)

 

工欲善其事,必先利其器。

直到新染色体带型分析技术的出现,使分辨率极大提高,这项研究才有了新突破。

 

1972年,借助新技术芝加哥大学的遗传学家珍妮特·罗利(Janet Rowley),才能揪出了慢粒白血病的真凶。

 

原来,费城染色体并非因缺失而变短,而是22号染色体与9号染色体间发生了交换。

 

 

因22号染色体移出的片段较大,所以也造成了长度的明显缩短。

在这之前,罗利已在显微镜下不知疲倦地找了十年之久,却仍一无所获。

 

除此之外,罗利还进一步在白血病中找出更多类型的染色体易位。

这些突破才让科学界首次知道,染色体异常是引发癌症的一个重要原因。

 

几年后,科学家发现的关键基因点更是个天大的好消息。

正常情况下,人类9号染色体上的基因ABL是不会致癌的。

但当染色体易位发生时,ABL就会与22号染色体上的基因BCR融合成一个新基因BCR-ABL

这个融合基因会导致ABL所拥有的酪氨酸蛋白激酶过度活化,从而引起细胞失控性增殖。

 

这种增殖会导致过量的未成熟白细胞产生和积累,而这正是慢粒白血病的标志。

 

正常人每立方毫米血液含有约4000至10000个白细胞,但慢粒白血病患者则是正常量的10至25倍。

其实到这个时间节点,费城染色体导致慢粒白血病的作用机制已基本阐明,总共花了二十多年时间。

 

按照理论来说,只需要找到药物选择性地抑制ABL酪氨酸蛋白激酶的异常,病人可能就有救了。

 

那么此刻,药品的诞生应该指日可待了吧?前路可能还很漫长。

尼古拉斯·莱登(Nicholas Lydon)

1986年,Ciba-Geigy制药公司的尼古拉斯·莱登(Nicholas
Lydon),便领导小组找到了化合物STI571,又名伊马替尼(imatinib)

 

传统意义上,癌症治疗是通过强力药物对集体实施地无差别轰炸,健康细胞和癌细胞一起灭杀,也称“细胞毒性药物治疗”。

 

靶向治疗的概念则不同,有针对性地打击癌症,且不会产生严重的附带损伤。

而伊马替尼,则可以选择性地抑制ABL酶活性,对慢粒白血病拥有巨大的价值。

伊马替尼(格列卫)的治疗机制

但结果却是,Ciba-Geigy制药,仍对此兴趣缺缺。

 

原因在于,慢粒白血病其实是一种较为罕见的疾病,属四大成人白血病的其中一中。

在美国,每年得病的人数约为5千人,仅占所有癌症的0.3%

可以见得这种药物的市场潜力也很低,盈利空间极窄。

 

当然,这还是在药物开发成功的前提下。

一般情况下,研发一个新药基本属于九死一生(成功率只有9%)的状态。

周期长,不确定因素有太多,失败几率极高都是需要考量的因素。

 

布莱恩·德鲁克(Brian Druker)

 

不过,总有人不想放弃。

美国俄勒冈健康和卫生大学的肿瘤学家布莱恩·德鲁克(Brian Druker)一直以来,就有个目标:“找到一家公司,该公司有这种BCR-ABL抑制剂,并将其带去临床。”

 

于是1993年,德鲁克和莱登这两位富有激情的青年,便一拍即合,成立和合作小组。

莱登提供抑制剂,德鲁克提供BCR-ABL白血病模型,冗长的实验过程就这样开始了。

 

而为了检测伊马替尼效果,加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家查尔斯·索耶(Charles Sawyers)也加入了临床前测试团队。

 

查尔斯·索耶(Charles Sawyers)

 

只是,Ciba-Geigy制药仍然介怀市场太小,拒绝了开展进一步的临床试验。

转机发生在1997年,Ciba-Geigy和其他公司合并,成立了诺华公司。

 

在德鲁克的游说下,诺华高层才同意在1998年6月启动了Ⅰ期临床试验 。

副作用极小,且临床效果极佳,让所有人既意外又高兴。

 

2001年,在临床试验不足3年的情况下,美国FDA就为伊马替尼开通了“绿色通道”,成为直接获批的临床一线新药。

之后诺华公司正式销售伊马替尼,商品正式命名为格列卫。

 

 

从费城染色体的偶尔发现,到格列卫正式诞生,风风雨雨已过去了近半世纪。

 

为表彰费城染色体的发现和机制阐明,诺威罗利分享了1998年的拉斯克医学奖(亨德福特早逝与此无缘)。

 

而在格列卫筛选、验证和临床上做出卓越贡献的三位科学家莱登德鲁克索耶,分享了2009年的拉斯克医学奖。

 

可以看出,格列宁的成功背后,凝聚着几代科学家的共同坚持与智慧。

拉斯克医学奖,是医学界仅次于诺贝尔奖的一项大奖

 

其实那个单打独斗出奇迹的年代,早已经过去了。

从上个世纪末起,新药研发的成分就一直在增长,没个十亿量级起步都无机会见到一种新药面世。

 

如果没有资本在背后支撑,整个流程也不可能顺利完成。

而从1997年至2011年间,诺华的总研发花费就达836亿美元。

其中只有21种新药获批,平均每个新药花费为40亿美元。

 

 

2016年,诺华的总销售额为485亿美元,净利润为66.98亿美元。

低吗?不低。高吗?也不高。换算下来只够研发一款半的新药,销量如何还未知。

投入巨额的成本,能换来的成功率依然像买彩票一样冒险。找到像格列卫这种药,几乎就像中了头彩。

 

此外,一个新药成功上市,其专利期一般只有10年。

过了专利期,这药就不再是你的了,所有药厂都能仿制。

 

如果赚不回本,撑不过去破产都是常有的事。

1996年,Ciba-Geigy与其他公司合并成立诺华公司,正是为了应对仿制药的崛起。

 

研发公司冒大风险、斥巨资研发药品,药品价格自然高得离谱。

仿制药确实解决了部分人眼前的问题,但也可能造成了研发公司利益的损失。

 

利润是新药研发最强的驱动力。

如果研发公司无法获益,谁愿意吃力不讨好地开发新药?最终受损的,可能仍是患者。

 

拿钱买命,几乎是所有病人难以承受,却又真实的写照。

但对于癌症来说,有时候有钱都未必能够续命,大部分中晚期病患者仍缺乏有效的治疗措施。

 

无药可医,同样也是一个血淋淋的现实。

相对其他癌病,患电影中的慢粒白血病,或许已是一种幸运。

从某种程度上来说,格列卫已是癌症治疗中的特例。

 

它之所以能成功,除了科学家的努力以外,还在于慢粒白血病的特殊。

它只由染色体易位相关的单一异常蛋白引起,所以科学家能够将所有的精力集中在单一的目标上。

 

然而现实中,一般癌症都由大量复杂的遗传或环境因素引起,因此也具有许多个靶点,想要复制格列卫的成功并不容易。

而且同样,只要研发关键节点缺一环,都有可能导致这种救命药消失或是推迟送到患者手上。

 

其实,这部国产电影起初定的片名为《印度药神》。

而在正式上映时却改成了《我不是药神》,给电影基调多加了几分悲怆。

 

到底谁才是真正的药神?是研发新药的诺华,是“穷人福音”仿制药公司,还是“劫富济贫”的陆勇?可能都不是,也可能都是。

不过,值得高兴的是电影最后提到的那个彩蛋,这个便不剧透了。

*参考资料

 Leslie A. Pray.Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment.Nature Education.2008

刘乔飞.由“格列卫,一个转化医学的世纪典范”的前世今生说开去

郭晓强.靶向治疗的典范,精准医学的楷模从费城染色体到格列卫

印度仿制药:穷人福音,药企死敌

 

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