三篇!国内学者两天内连发CNS论文

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来源 | 青塔

编辑 | 学术君

近期,国内学者在基础科学研究中接连取得突破,在两天内,分别在Science、Nature、Cell上各发表一篇论文,值得祝贺。

北大、解放军总医院、复旦等合作发表Science

2019年4月26日,北京大学生命科学学院邓宏魁教授课题组、解放军总医院卢实春教授课题组和复旦大学袁正宏教授课题组合作,在《科学》(Science)杂志上发表了题为“原代人肝脏细胞在体外的长期功能性维持(Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro)”的研究论文,首次证明利用化学小分子调控细胞信号通路,实现了功能细胞在体外的长期维持,这为大量制备功能成熟细胞及其应用提供了可能。

如何诱导获得功能成熟的细胞并在体外保持其功能性是再生医学的关键瓶颈。在个体发育过程中,多种发育信号的精确调控,分化产生功能各异的细胞并长期稳定地维持其生理功能。然而,这些功能细胞一旦离开体内微环境便会迅速去分化并失去功能。此外, 由于缺乏适当的培养条件与微环境,体外源于干细胞诱导分化所获得的功能细胞,很难真正成熟并长期维持其功能,是再生医学研究和应用中长期面临的挑战。在过去的几十年里,人们尝试了改变培养材料,共培养以及三维培养等很多方法,但始终未能建立一个简单高效,稳定的功能细胞体外培养体系。

为解决这一问题,合作组以体外培养过程中快速失去功能的人原代肝细胞为研究对象,筛选到5种化学小分子的组合(5 compounds,5C)并利用它们在体外成功实现了肝细胞功能的长期维持。相比于传统遗传学方法,化学小分子能够实现对多个信号通路靶点的精细调控。在长达一个月以上的培养过程中,该培养方法成功抑制了肝细胞的去分化,细胞整体表达谱与体内的肝细胞高度相似,并可长期维持白蛋白分泌、尿素合成、药物代谢等肝细胞的功能。更重要的是,合作组通过一系列实验证明,5C培养的原代肝细胞可支持HBV及HCV,这两种具有严格肝噬性病毒的复制。在长达30天的感染过程中,乙肝表面抗原、e抗原、乙肝病毒DNA等指标明显优于目前常用的培养条件,尤其是能够长期稳定产生乙肝病毒复制必需的cccDNA(共价闭合环状DNA)。在HCV感染方面,5C培养的原代肝细胞中也检测到了丙型肝炎病毒有效复制的信号,而这在普通原代肝细胞培养条件下是检测不到的。肝炎病毒的体外复制模型由于缺乏有效的模拟体内肝脏细胞的模型一直是病毒学领域的难点。基于5C的细胞模型对于进一步开展HBV,HCV及其他肝炎病毒的基础研究及药物研发具有重要意义。

北京大学邓宏魁教授,解放军总医院卢实春教授以及复旦大学袁正宏教授为该论文的共同通讯作者,向晨罡博士、杜媛媛博士以及孟高帆博士为该论文的共同第一作者。复旦大学基础医学院易志刚副教授、研究生舒君、上海市公共卫生临床中心张小楠研究员,助研邬敏博士在病毒感染和检测方面提供了全面的支撑。本工作获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金和上海市教委科研创新计划等基金的大力支持。

闻玉梅院士认为该篇论文是我国学者研究乙肝、丙肝以及其他肝脏疾病的机理的一项重大突破。作者们通过用FSK, SB431542, DAPT, IWP2及LDN193189五种化合物,成功地实现了在体外将人肝细胞延长培养至4周。用此技术体外培养的肝细胞,不仅保持了肝细胞的生理功能,最有意义的是,这些在体外维持数周的肝细胞可成功地被乙肝病毒感染,表达HBsAg与HBeAg。通过对比,发现乙肝病毒与丙肝病毒感染过程有较大不同。这一研究最重要的价值是细胞被乙肝病毒感染后,可以完成整个病毒复制周期, 包括产生共价闭合环状DNA(cccDNA);而 cccDNA正是目前乙肝病毒难以被清除,疾病难以被治愈的关键。通过这一平台,将可更深入提出解决cccDNA的策略。作者们还在这一平台上,对现有临床实用的抗乙肝病毒核苷类药物与干扰素进行了考核,证实了核苷类药物可抑制经细胞培养的乙肝病毒,经干扰素处理后细胞可上调干扰素激活的基因控制乙肝病毒。用此建立了较长期的人肝细胞体外培养平台,不仅将为研究乙肝治愈推进一大步,还提供了创新性研发抗肝炎病毒药物的重要工具。

论文链接:

https://science.sciencemag.org/content/364/6438/399

Nature!复旦大学金力团队首次揭示汉藏语系起源

近日,复旦大学金力院士团队宣布,综合运用语言学和遗传学等多学科交叉的分析方法,揭示了世界第二大语系汉藏语系起源及分化的时间和地点。该研究为探寻中华文明的起源和发展历程,了解中国及周边邻国的各汉藏语系语言之间的演化关系提供了重要依据,为认识东亚人群迁徙历史提供了重要启示。

4月25日,该成果以《语言谱系证据支持汉藏语系在新石器时代晚期起源于中国北方》(“Phylogenetic evidence for Sino-Tibetan origin in northern China in the Late Neolithic age”)为题,以原创性研究论文形式在线发表于《自然》(Nature)。这也是中国语言学研究领域首次在《自然》杂志发表科研成果。

金力团队合照(从左到右为:严实博士、金力院士、潘悟云教授、张梦翰博士)

多学科交叉 揭示汉藏语系分化时间和起源地

汉语、藏语、羌语、缅语等400多种东亚语言被认为拥有共同的祖先语言,合称为汉藏语系。该语系是世界第二大的语系,母语使用人数仅次于印欧语系。一直以来,语言学家对汉藏语系内部各语支亲缘关系、分化时间以及起源地点长期存在争议。“北方起源假说”认为它起源于大约4,000–6,000年前中国北方的黄河流域,而“西南起源假说”则认为它起源于至少9000年前的东亚西南部某地。

复旦大学金力院士团队通过对109种汉藏语系语言的近千个词汇词根-语义组合(root-meaning)进行谱系建模分析,历时两年多,重构了汉藏语系诸语言间的亲缘关系,并以此推算了汉藏语系的分化时间和起源地。该研究支持了东亚地区汉藏语系诸多语言的同源关系;证实了汉语从原始汉藏语分离成独立语族(支)的观点,并且汉藏语系中的其余语言构成一个单系语言群,即为藏缅语族;估计了原始汉藏语分化成现代语言的最早年代在距今约5900年前,地点可能在中国北方,因此该语系的起源和分化可能与仰韶文化及马家窑文化的发展有着密切的关系。以上发现与“北方起源假说”相符,也符合语言随农业扩散的观点,而且扩散的时间点与考古证据相符——此前的考古证据揭示出独特建筑形式和陶器类型向南扩散的特征。

复旦大学遗传工程国家重点实验室、生命科学学院人类遗传学与人类学系教授、中国科学院院士金力为通讯作者,复旦大学人文社会科学数据研究所东亚语言数据中心负责人潘悟云教授参与此项研究。复旦大学现代语言学研究院青年研究员张梦翰为该篇论文的第一作者,复旦大学人类表型组研究院助理研究员严实为共同第一作者。

汉藏语系中109种语言的谱系树

汉藏语系语言的分化与中国西北地区与西南地区的人口扩张相关

融合创新 现代语言学大学科平台成果初现

特别值得一提的是,此项研究是2018年新成立的复旦大学现代语言学研究院发表的第一篇论文。

现代语言学是一门跨语言、跨学科、跨专业的交叉学科。“双一流”建设启动以来,复旦大学注重学科融合创新和前沿发展,不断优化布局,形成人文、社科、理科、医科、工科五大学科门类整体发展新格局。学校积极发挥中国语言文学、外国语言文学、计算机科学与技术、心理学等学科的综合优势,深入融合,打造现代语言学大学科平台-现代语言学研究院。

东亚语言研究是复旦大学现代语言学研究院的主要研究方向之一。此次复旦大学科研团队采用多学科交叉分析的研究方法揭示汉藏语言语系之间演化关系,用语言谱系证据揭示汉藏语系在新石器时代晚期起源于中国北方,科学地证实了中华民族五千年的文明历史,巩固了“中华文明探源工程”成果。潘悟云表示,该研究也是迄今为止国际上第一个如此大规模的汉藏语系语言演化研究。

金力表示,该研究综合运用了语言学和遗传学等多学科交叉分析的研究方法,充分体现了复旦大学文理学科融合的优势。复旦大学现代语言学研究院的布局将有力促进传统的语言学与计算机科学、脑科学、人类学、心理学、医学等学科的交叉融合,将为新文科建设拓展新的前沿领域、开创新的研究范式。

Cell!中科院陈玲玲团队揭示环形RNA在天然免疫过程中的重要功能

2019年4月25日,中科院生化细胞所陈玲玲研究员与中科院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究员以及上海交通大学医学院附属仁济医院沈南研究员合作在Cell上发表了题为Structure and degradation of circular RNAs regulate PKR activation in innate immunity 的研究论文。首次阐述了环形RNA在细胞受病毒感染时的降解机制,及其通过形成分子内双链结构结合天然免疫因子参与抗病毒免疫的重要新功能,并揭示环形RNA低表达与自身免疫性病——系统性红斑狼疮(SLE)密切相关。该工作为环形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基础,并为自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。

在这项最新的研究中,科研人员首次发现并解析了环形RNA形成16-26 bp的双链RNA茎环结构,并以此为基础结合天然免疫因子PKR(double-stranded RNA-activated protein kinase,双链RNA依赖性蛋白激酶 )的特性。在正常细胞状态下,参与抗病毒的PKR分子被束缚在环形RNA分子的茎环结构上,活性受到抑制,避免了过度激活引起机体的免疫反应(下图上)。而当细胞被病毒感染时,RNase L在病毒刺激下可以作用于环形RNA,将其切割降解(下图中)。而缓慢的环形RNA生成速度不足以回补这些被降解的环形RNA,PKR被释放参与到细胞的抗病毒免疫过程中。

系统性红斑狼疮是一种自体免疫疾病。研究人员对系统性红斑狼疮病人来源的外周血单核细胞分析表明,在病人体内环形RNA数量很低(上图);而对环形RNA行使切割功能的RNase L处于弱激活状态。与之对应,天然免疫因子PKR及其下游免疫信号通路则在体内过度激活运转。研究人员通过技术手段增加环形RNA数量,则可以显著抑制病人来源外周血单核细胞和T细胞中的PKR活性及其下游免疫信号通路。

这些发现不仅首次揭示了环形RNA的降解途径及其特殊二级结构特征,并提示环形RNA发挥免疫调控的全新功能。相关研究进展为环形RNA代谢和功能研究奠定了重要基础,也为红斑狼疮等自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。

陈玲玲研究员与论文的主要作者合影。

据悉,生化与细胞所博士后刘楚霄、博士研究生李响和中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所博士研究生南芳为该论文的共同第一作者,陈玲玲研究员是首要通讯作者(Lead Contact)、中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究员和上海交通大学医学院附属仁济医院沈南研究员为该论文的共同通讯作者。

陈玲玲教授研究组长期从事长非编码RNA(lncRNA)研究。前期和杨力研究员合作创建并利用RNA研究的新技术手段,相继发现几类具有特殊结构的新型RNA家族,包括以snoRNA结尾的sno-lncRNAs、SPAs家族和两类环形RNA家族,并揭示它们全新的生成加工过程、在基因表达调控中的功能以及与人类疾病密切关联。这一系列原创性工作揭示了哺乳动物转录组的复杂性和lncRNA的多样性及重要功能,开拓了非编码RNA研究的新方向。

值得一提的是,据陈玲玲研究员透露,上述工作在投稿之前已经在2018年下半年的几个重要国际场合(包括德国的EMBO会议和苏州的亚洲冷泉港会议)做过报告,而前来参会的杂志编辑听完陈老师的报告后认为意义重大而直接邀请投稿。整个论文投稿Cell到最终发表时间不算太长,相对而言是比较顺利的。

本文来源:北京大学新闻网、复旦大学新闻网、iNature微信公众号、BioArt微信公众号等,由青塔综合整理

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