来源 | 上观新闻（黄海华） iNature
编辑 | 学术君
2019年3月1日，一篇题为“Cytosine base editor generates substantial off-target single-nucleotide variants in mouse embryos”的研究论文在Science发表。这项研究建立了一种被命名为GOTI的新型脱靶检测技术，有望成为新的行业检测标准。
2019年6月10日，Nature在线发表题为“Off-target RNA mutation induced by DNA base editing and its elimination by mutagenesis”的研究论文，该研究进一步验证了BE3、BE3-hA3A和ABE7.10等单碱基编辑技术存在大量的RNA脱靶，并对三种单碱基编辑工具进行优化，使其完全消除RNA脱靶的活性，首次获得三种更高精度的单碱基编辑工具，为单碱基编辑技术进入临床治疗提供了重要的基础。
两篇论文的主要通讯作者之一都是现任中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）研究员杨辉。
“基因编辑工具的专利都在国外，我们希望能打破国际垄断，开发出精度更高、安全性更大的新一代基因编辑工具。”杨辉研究员今年3月在一次新闻发布会上踌躇满志地说，仅仅过了3个月，这一愿望成为了现实。
最近短短半年，杨辉已经接连在《科学》《自然》发表论文，28岁时成为中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）最年轻的课题组长，这一纪录至今无人打破。1985年出生的杨辉研究员看上去有些瘦弱，但内心充满着力量。日前，杨辉接受了解放日报·上观新闻记者的独家专访。
做惯了学霸，第一次研究生面试却被淘汰
杨辉算得上是个学霸，但在中科院生化所的第一次研究生面试中却被淘汰。他高中时在理科班的成绩一直名列前茅，从江西南昌考入了上海交通大学生命科学学院，由于尚处懵懂年纪，对生物专业的选择更多是听从了老师的建议。一次偶然的毕业实习，他喜欢上了中科院生化所的氛围，他特别喜欢动手做实验，在这里一个月做的实验，比大学四年都多。于是他放弃了学校保研和出国打算，兴冲冲地参加了生化所的一场研究生面试，当时的主面试官是李林院士，接连问了几个问题，但他回答得差强人意。
第一次感受到失败滋味的杨辉，痛下决心，在学校附近租了个房子，整整备考了三个月，通过研究生笔试，再一次进入了面试环节。李林院士还记得他，对于他如此执着地报考表示了赞赏。
进入生化所攻读硕博学位后，杨辉再次显现学霸气质。卵子和精子是体内仅有的单倍体细胞，然而卵子和精子都无法在体外培养，也无法在基因层面进行操作。李劲松研究组和徐国良课题组“借壳生蛋”，从只携带精子遗传物质的胚胎中建立了单倍体胚胎干细胞，再将其注入卵子后于2011年10月产生了健康的小鼠。这一成果入选了2012年度中国科学十大进展。杨辉，正是该论文的第一作者。毕业时，他已经在《自然》《细胞》各发表一篇论文，还在《细胞研究》发表了两篇文章。
凭借这样的出色履历，杨辉进入了美国麻省理工学院Rudolf·Jaenisch实验室从事博士后研究，成为该实验室第一个来自中国的土博士，因此还和隔壁实验室的基因编辑先驱、华裔科学家张锋成为了“邻居”。杨辉在这里学习了基因编辑技术，并对非人灵长类发生了兴趣，想要以猴为模型利用基因编辑手段研究治疗罕见疾病。
尽管已接到哈佛大学的录用通知，杨辉还是选择了回国，因为这里有他想要做的事情。
最年轻的研究员，头三年却没发一篇文章
2014年5月，28岁的杨辉成为中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）最年轻的研究员，并担任灵长类疾病模型研究组组长。
就在他打算施展拳脚大干一番时，却切身感受到了科研竞争的激烈。“我头三年没有发一篇文章，不管有什么自以为还不错的想法，很快就被同行捷足先登。进所发的第一篇论文，前后还改了4稿。”说这话时，杨辉手里把玩着一个大脑模型，脸上带着戏谑的笑容，像是在说别人的事情。
这正是科研工作的魅力。以前做学生时，杨辉觉得做实验很有意思，总是带着问题和假设去验证，一旦做出了，就很开心。而做独立课题组长，需要有更多的创意。渐渐摸到科研门道的杨辉，沉寂了三年之后，开始进入一个良性循环，成为了神经所的“高产大户”，进所5年，影响因子10分以上的论文就发表了10篇，其中不乏《自然》《科学》《自然神经科学》《发育细胞》等国际顶级期刊杂志。
“科研灵感在任何时候都有可能产生，既需要独立思考，也需要合作交流。”杨辉说。他的团队与合作者在世界上首次证实，一直以来被认为更加安全的单碱基编辑技术有可能导致大量无法预测的脱靶。这一成果2019年3月1日发表在《科学》上，这个被多位审稿人用“精美”一词来形容的实验，正是杨辉和当时在所里做博士后的左二伟，聊了一个多小时后的结果。
能否从脱靶问题入手，来改进基因编辑工具呢？仅仅过了3个多月，他们再次证明常用的三种单碱基编辑技术存在大量的RNA脱靶，并首次获得三种更高精度的单碱基编辑工具，为该技术进入临床治疗提供了重要基础。
利用基因编辑研究疾病治疗，这正是杨辉课题组当下的重点方向。
瞄准罕见病，最大梦想是做药
“我的最大梦想是做药！”杨辉说，他期待着有一天，自己的博士研究生发表了论文，可以直接把成果拿去公司做成药。
为了离自己的梦想更近一些，在所里大力支持下，杨辉成为了一家公司的创始人兼首席科学家。尽管他大多数时候还在研究所做基础研究，但他的心中已经勾勒了一幅从基因编辑到疾病治疗的蓝图。
“7千多种罕见病，其实并不罕见。”杨辉说，80%的罕见病是单碱基突变导致的，如果能有高效不脱靶的单碱基编辑工具，这将可能是罕见病患者的福音。全球有3亿罕见病患者，其中儿童占了一半。已是一位六岁孩子的父亲，杨辉的眼里流露出了不一样的温情。
作为一名年轻的博士后导师，杨辉对于学生的管理有些“形散而神不散”的味道，实验室从来不需要学生签到，如果累了可以申请休息。令他骄傲的是，一旦实验中出现了有意思的现象，学生们都会主动要求加班。平时，他非常主张营造科研探讨氛围，如果学生能说服他，最让他感到开心。他经常对学生说，不要过于在意发了多少论文，更为重要的是，要为将来独立从事科研工作做好准备，进行系统的科学训练，才能有所作为。
本文来源：上观新闻（黄海华） iNature
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